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導(dǎo)讀：DNA復(fù)制對(duì)于維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要。遺傳證據(jù)表明，某些重復(fù)序列會(huì)損害復(fù)制，但潛在的機(jī)制定義不明確。研究人員使用從純化的蛋白質(zhì)組裝的真核子重復(fù)體在體外重建單核苷酸，二核苷酸和三核苷酸重復(fù)序列的復(fù)制，結(jié)構(gòu)易感的重復(fù)就足以損害復(fù)制。雖然模板放卷不受影響，但前導(dǎo)鏈合成受到抑制，導(dǎo)致分叉解耦。研究發(fā)現(xiàn)，非編碼的DNA并不是無(wú)害的，它可能會(huì)導(dǎo)致癌癥。

研究人員用真核色素重復(fù)體重建了重復(fù)復(fù)制，并發(fā)現(xiàn)僅DNA就足以導(dǎo)致顯著的前鏈停滯。因此，某些DNA序列是內(nèi)源性復(fù)制應(yīng)激的重要來(lái)源。非編碼DNA可能會(huì)導(dǎo)致癌癥，該研究發(fā)布于《Nature Communications》。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31657-x

研究背景

01

以往研究發(fā)現(xiàn)，非編碼或重復(fù)的DNA序列約占我們基因組的一半并且可能會(huì)破壞基因組的復(fù)制。

但直到現(xiàn)在，科學(xué)家們還沒(méi)有了解其潛在的機(jī)制，或者它如何有助于癌癥的發(fā)展。在這項(xiàng)新研究中，倫敦癌癥研究所的科學(xué)家在試管中重建了DNA復(fù)制的整個(gè)過(guò)程，以便更全面地了解它。通過(guò)描述在復(fù)制過(guò)程中的DNA重復(fù)序列，以及它們?nèi)绾文軌蛲耆种茝?fù)制，從而增加了出現(xiàn)錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)，這可能是癌癥的早期驅(qū)動(dòng)因素。這些重要的知識(shí)可能會(huì)有助于研究出更好的藥物和治療方法。

研究人員認(rèn)為，這項(xiàng)工作還可能有助于改善一些癌癥的診斷和監(jiān)測(cè)，例如腸癌。

研究發(fā)現(xiàn)

02

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DNA復(fù)制機(jī)制遇到重復(fù)DNA序列時(shí)，它能夠解開(kāi)DNA雙螺旋鏈，但有時(shí)無(wú)法復(fù)制相反的DNA鏈。這種錯(cuò)誤可能導(dǎo)致DNA復(fù)制停止，導(dǎo)致復(fù)制機(jī)制以類(lèi)似于DNA損傷誘導(dǎo)的方式崩潰。這些發(fā)現(xiàn)使科學(xué)家相信，重復(fù)的DNA序列可能會(huì)觸發(fā)損傷反應(yīng)信號(hào)，表明DNA復(fù)制中的錯(cuò)誤已經(jīng)發(fā)生，需要修復(fù)。

眾所周知，DNA損傷和隨之而來(lái)的基因組不穩(wěn)定會(huì)促進(jìn)癌癥的形成和進(jìn)展，因此這項(xiàng)研究加強(qiáng)了非編碼DNA與癌癥之間的聯(lián)系。

1960年代，ICR的科學(xué)家提供了第一個(gè)確鑿的證據(jù)，證明DNA損傷是癌癥的根本原因。在2000年代初，ICR研究人員隨后表明，稱為PARP抑制劑的藥物可以在基因上靶向具有DNA修復(fù)突變的癌癥。

研究意義

03

研究人員表示：“如果要找到利用癌細(xì)胞基本弱點(diǎn)的治療癌癥的新方法，那么了解基因突變和不穩(wěn)定性背后的機(jī)制至關(guān)重要。

研究對(duì)DNA復(fù)制的更好理解，以及它是如何出錯(cuò)的，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)癌癥治療這種疾病的新方法。為什么細(xì)胞復(fù)制重復(fù)的DNA序列似乎比基因組的其他部分更難。研究表明，所謂的非編碼DNA實(shí)際上在細(xì)胞中發(fā)揮著重要且潛在的破壞性作用，它會(huì)阻斷DNA復(fù)制并可能會(huì)打開(kāi)癌變的大門(mén)。

重復(fù)的DNA序列觸發(fā)的反應(yīng)與DNA損傷誘導(dǎo)的反應(yīng)非常相似并可能導(dǎo)致癌癥。而該研究從根本上促進(jìn)了對(duì)癌癥的理解，并有助于研究人員在未來(lái)提出新的治療方法。

參考資料：

https://medicalxpress.com/news/2022-07-junk-dna-cancer.html